人類の夢「不老」を可能にする？オートファジーの機構解明｜シリーズ「健康」はどこまで分かっているのか？医療の最先端を見に行く｜吉森保教授
大阪大学の吉森保教授は、2016年のノーベル生理学・医学賞受賞で話題となった「オートファジー」の研究者です。ノーベル賞を受賞した大隅良典教授とともに、長年にわたってオートファジーのメカニズム解明を目指した研究を続け、一昨年にはその成果を社会に役立てるためにベンチャー企業を設立しました。人類の夢である「不老」を実現するかもしれない、オートファジー研究の最前線について伺いました。
細胞の中の「社会」と「交通網」
──吉森先生は、細胞の「オートファジー」について長年研究されてきました。オートファジーは「メンブレントラフィック」という細胞の機構のひとつだそうですが、まずメンブレントラフィックとは何か、教えていただけますでしょうか？
わかりました。生物の体を作る細胞は、外から「栄養」をとりこまないと生きていけません。細胞自身の形を作ったり、さまざまな機能を発揮したりするためにいろんな「部品」も必要です。そうしたいろいろな物質がごく小さな細胞の中や外を移動することで、生命活動が保たれているというのが前提になります。
そして私たち人間の住む社会のように、細胞の中にも「社会」があります。細胞の社会を構成するのが、「オルガネラ」と呼ばれる細胞小器官と、その間を行き来するタンパク質です。例えばオルガネラのひとつ、ミトコンドリアは発電所のようにエネルギーを生み出す器官です。その他にも細胞内には「工場」や「病院」といった建物にあたる器官があります。人間の体には数万種類のタンパク質が存在しますが、それらはさまざまな職種の「働く人」や「建築資材」に例えられます。人間社会ではあちこちに張り巡らされた道路によって、通勤する人や食料、物資が移動しています。同じように細胞の中にも「交通網」があって、それに乗ってさまざまなタンパク質が移動しています。その細胞が生きるために必要なタンパク質などの分子が輸送されるシステム全体のことを「メンブレントラフィック」と呼ぶのです。
大切なのは、生物の体を作る基本の分子、タンパク質を作れるのは細胞だけであるということです。新型コロナウイルスで有名になった、ウイルスなどの病原体をやっつける「抗体」もタンパク質の一種で、細胞で作られてから外の血液中に出て働きます。細胞の外へ抗体のようなタンパク質を運び出すのも、メンブレントラフィックの働きのひとつです。他にもホルモンなどさまざまなものが細胞内で作られ、外部へと運ばれています。
──皮膚と筋肉と臓器は、大きく見かけが違います。それらの細胞にも、同様の輸送の仕組みが備わっているのでしょうか。
そうです。筋肉、皮膚、臓器は見た目も働きも違いますが、細胞自体の基本的な仕組みは同じです。人間の体でいえば37兆個の細胞すべてがきちんと働くよう、ひとつひとつにメンブレントラフィックの仕組みが備わっています。筋肉の場合、細胞の中にアクチンというタンパク質で作られた繊維がたくさんあり、それが収縮することで力を発揮します。皮膚や臓器もそれぞれ必要な機能を発揮するために最適な「部品＝タンパク質」で構成されていますが、メンブレントラフィックによって動いていることに変わりはありません。
細胞の中にある「リサイクル」システム
──先生は25年以上にわたり、メンブレントラフィックのひとつである「オートファジー」について研究されてきたと伺いました。オートファジーといえば、2016年に東京工業大学栄誉教授の大隅良典先生がノーベル医学・生理学賞を受賞されたことでよく知られていますが、具体的にはどのような仕組みなのでしょうか？
先ほどメンブレントラフィックを「交通網」と例えましたが、人間社会にも新幹線や山手線、また高速道路や一般道があるように、細胞にも大きく分けて4つの「交通システム」があります。1つ目が「エンドサイトーシス」と呼ばれる「細胞の外の物質を、細胞膜を通じて、細胞の中へ取り込む経路」です。2つ目が「分泌経路」といって、逆に細胞の中から外へ物質を出す経路、3つ目として「エンドサイトーシスと分泌経路をつなぐ経路」があります。最後の4つ目が「オートファジー」です。オートファジーは「細胞の中の物質を、リソソームという『リサイクル工場』に運ぶ経路」になります。オートファジーは他の3つの経路に比べて著しく研究が遅れていた領域で、私の師匠である大隅先生が仕組みを発見するまで、ほとんどわかっていませんでした。
──オートファジーについては「細胞が自分自身を食べて、再利用する仕組み」とノーベル賞のニュースで見た記憶があります。
はい。オートファジーをひとことで言えば、細胞の中にあるモノを回収して、「工場」（リソソーム）に運び、そこで分解してリサイクルする仕組みです。リサイクルという言葉から、よく新聞などでオートファジーを「ゴミ収集」に例える記事を目にしますが、分解・再生するのはゴミだけではなく細胞中の沢山のモノになります。細胞の中というのは水で満たされており、その中にいろんなタンパク質や、核酸や脂質などの高分子、オルガネラなどが浮かんでいます。オートファジーはそれらを無作為に回収して、常にリサイクルし続ける仕組みなのです。
──オートファジーでは何がそれらのモノを回収し、運んでいるのでしょうか？
輸送にあたるトラックの役目を果たすのが、「オートファゴソーム」という構造です。オートファゴソームは膜でできた構造で、最初は丸くて平らな座布団のような形をしています。それがだんだん曲がってくぼんだお皿みたいな形になり、さらにどんぶりのようになってモノを包み込みます。最後には壺のような形となって、その口が閉じるんです。包み込みが終わると、オートファゴソームは細胞内の「線路」に乗って移動していき、リサイクル工場のリソソームとくっつきます。シャボン玉がふたつ合わさるとひとつになりますが、同じようにオートファゴソームとリソソームもひとつになってしまうんです。
リソソームは消化酵素を持っているので、オートファゴソームが包み込んで運んできたモノは、タンパク質の場合ならばその酵素によって20種類のアミノ酸に分解されます。バラバラになったアミノ酸を細胞はエネルギーとして使ったり、もう1回タンパク質を作ったり、100パーセント再利用します。 人間社会のリサイクルはものすごく効率が悪いですが、細胞の場合は100パーセント再利用するので、非常に効率が良いのです。
──吉森先生がこれまでのオートファジー研究の中で見つけた、インパクトの大きな発見を教えていただけますでしょうか？
私が研究でいちばん最初に大きな成果を挙げたのが、LC3というオートファゴソームに含まれ、オートファジーに必要なタンパク質を発見したことです。LC3が見つかったことで、それに蛍光タンパク質を付けたりして目印にすることが可能となり、オートファジーの様子を仔細に観察できるようになりました。こちらはLC3を標識にした顕微鏡写真ですが、光の粒ひとつひとつが形成されたオートファゴソームを表しています。LC3の発見によってオートファジーの研究は世界中で一気に進み、2000年に発表したLC3についての私の論文は今までに7000回以上引用されています。
LC3が発光する様子
生命の恒常性を支えるオートファジー
──オートファジーの仕組みについて、よく理解できました。ではあらためて生物にとって、オートファジーはどのような意味を持っている機構なのか、ご説明をお願いできますでしょうか。
まず大隈先生が発見した、1つ目の機能について説明します。細胞になぜオートファジーという機構が備わっているかといえば、第一に「自分の一部を分解して栄養にするため」です。タコは食べ物がなくなると自分の脚を食べて飢えをしのぐと言われています。それと同様に細胞も栄養が外からやって来ず飢餓状態におちいると、自分自身をオートファジーによって分解して栄養とすることで生き延びるのです。大隅先生は酵母という単細胞生物のオートファジーの研究で、それを明らかにしました。もちろん分解しすぎると死んでしまいますが、単細胞生物の酵母にとって、栄養が来なくなることは即座に死を意味しますから、オートファジーは生存のために必須の機能なのです。
一方、人間の場合は37兆個もの細胞がありますから、あちこちに栄養を蓄えておくことができます。そのため「お昼ごはんを食べなかったから死んでしまった」という人はいません。それゆえ飢餓を生き抜くためというオートファジーの機能は、それほど重要ではありません。ただし、人間を含む哺乳類も、オートファジーの機能が一気に活性化するときが生涯で一度、必ずあります。それがいつだか、わかりますか？
──うーん、栄養が絶たれるときですよね。もしかすると……、出生のときでしょうか？
そのとおりです。母親の胎内にいるとき、胎児はヘソの緒を通じて豊富な栄養をずっと受けとっていますが、母体から出て、ヘソの緒が切られた瞬間に、全身の細胞が飢餓状態におちいります。その瞬間にオートファジーが全身で活性化して、自分の細胞を分解して栄養を作り出すのです。私の元同僚である東京大学の水島昇教授は、遺伝子をノックアウトすることにより、出生時にオートファジーが発揮できないマウスを作り出し、その赤ちゃんがすぐに死んでしまうことを発見しました。哺乳類にとってオートファジーは、出生から母乳を与えられるまでの間、生き抜くために必須の機能なのです。
──なるほど、非常におもしろい発見です。それでは人間を含む哺乳類にとっては、出生時のみオートファジーが重要なのでしょうか。
それは違います。もしもオートファジーが栄養を作るためだけに存在する機能だとしたら、ここまで注目されなかったでしょう。現在、さらに重要なオートファジーの機能として「細胞成分の新陳代謝を行う」仕組みであることがわかっています。
──「細胞成分の新陳代謝を行う」とはどういう意味なのでしょうか？
例えば、人間は1日に70グラム程のタンパク質を食物から摂取しています。しかし、同じぐらいの量のタンパク質がエネルギーとして消費され、毎日呼吸に含まれるCO2や尿素に変わって、体内から出ていっています。ところが身体では毎日240グラムのタンパク質が作られていて、食べ物から摂取するだけでは到底足りません。私たち人間は、毎日240グラムの自分のタンパク質をオートファジーなどによって分解し、それを材料にして240グラムのタンパク質を作っているのです。
しかし、タンパク質を壊すのにも、壊してできたアミノ酸から再度タンパク質を合成するのにも、エネルギーが必要です。なぜそんな余計なエネルギーを使ってわざわざタンパク質を合成するのか、長い間、理由がわかりませんでした。そこでオートファジーの持つ意義を調べるために、生まれつき色々な臓器でオートファジーができないマウスを作り、観察する研究が行われました。するとそのマウスは、さまざまな病気にかかることがわかったのです。
──その結果はつまり、哺乳類が健康に生きるためにオートファジーが必須であることを意味しているのでしょうか？
そうです。よく私が例えるのが、2000年以上前に建てられた「パルテノン神殿」と1300年前からの姿を保っている「伊勢神宮」の違いです。どちらも大変に古い建築物ですが、大理石で作られたパルテノン宮殿は風化であちこちが崩れ落ちています。一方、伊勢神宮のほうは20年に1度、必ず「式年遷宮」と呼ばれる行事で、すべて壊してから建て直す改築作業が行われます。それでピカピカの状態を保ち続けていられるのです。オートファジーも伊勢神宮のように、生物の体を壊しては作り続ける新陳代謝を行うことで、「劣化」を防いでいるのです。
──なるほど、オートファジーが細胞の劣化にブレーキをかけているのですね。
はい、別の例えでいえば、こういうことです。新車で車を買っても、10年も乗ればあちこちガタが来ますよね。しかし、もしもハンドルやタイヤ、ブレーキパッドなど、毎日少しずつあちこちの部品を取り替え続けたらどうでしょう。いつまで経ってもその車は、新車のままです。オートファジーが飢餓状態にあるときだけでなく、低いレベルでずっと働き続けることの意義がそこにあります。そこらの細胞の部品を適当に壊しては再生を繰り返すことで、生物の体の恒常性を保ち続けているのです。
病気と老いを防ぐオートファジー
──私たちの体で働いているオートファジーの重要性がよく理解できました。
オートファジーの意義はそれだけではありません。私が見つけたオートファジーのさらに大きな役割に「細胞内の有害物の除去」機能があります。「病気」と「健康」というのは、細胞の状態のことをいいます。体を構成する細胞の具合が悪くなることを病気と呼び、細胞の状態が良いことを健康と呼ぶのです。風邪や新型コロナのような感染症というのは、ウイルスなどの病原体が細胞の中に入ってくることで、細胞の状態が悪くなることで発症します。またアルツハイマー病などの神経変性疾患は、細胞の中にタンパク質の塊ができることで起こります。
オートファジーはそうした病原体やタンパク質の塊を狙い撃ちして食べることで、細胞が病気になることを防いでいます。また細胞内にあるミトコンドリアも壊れることがよくありますが、原子力発電所が壊れると放射性物質が出て危険なように、ミトコンドリアも壊れると猛毒の活性酸素が出てきて、細胞を壊したり遺伝子を傷つけたりします。オートファジーはそうした壊れたミトコンドリアも捕食して分解することで、細胞の健康を守っているのです。
──オートファジーは細胞内部の新陳代謝と有害物除去を通して、生体の恒常性を維持し病気になることを防いでいるわけですね。そうした重要な機能がわかってきた上で、吉森先生は現在、どのような研究を進めているのでしょうか？
私が今、いちばん注目しているのが、オートファジーと老化の関係です。オートファジーによって生体の恒常性が維持され続けるなら、生物はいつまでも若い状態のままでいられるはずです。しかし実際には、ほとんどの生物は老化をまぬがれることができません。その原因のひとつが、加齢によってオートファジーの機能が低下するからであることがわかっています。その一方、動物実験によって、カロリーを制限したり、生殖細胞を除去したりするとオートファジーが活性化し、寿命が伸びることもわかりました。なぜ歳をとるとオートファジーの機能が下がるのか。下がるのを食い止めたら寿命は伸びるのか。そのメカニズムを解明し、老化にブレーキをかけたい、それが私の今の中心的な研究テーマです。
オートファジーと老化の関係のカギとなりそうなのが、私が見つけた「ルビコン」というタンパク質です。ルビコンはオートファジーに「ブレーキ」をかけるタンパク質です。オートファジーは暴走すると、必要以上に自分自身を壊してしまい、生命に危険を及ぼします。そこで普段はルビコンがブレーキをかけることで、適正なレベルに抑えています。私たちの研究で、年齢を重ねるとこのルビコンが増えて、オートファジーが低下することがわかりました。
私は加齢で増えたルビコンの影響を確かめるために、遺伝子を抑制してルビコンを生まれつき持たない線虫を作って、観察してみました。その結果、寿命が1.2倍に伸びることが確認されました。またポリグルタミン病という神経変性疾患にかかったショウジョウバエは、歳をとると元気をなくして動かなくなるのですが、ルビコン遺伝子を抑制すると、元気に動き回ることも確認できました。人間に例えれば、80歳になっても病気にかからず、フルマラソンを走れるぐらいに元気になったのです。マウスを使った実験では、ルビコンをノックアウトすることでアルツハイマー病や腎臓疾患、骨粗鬆症なども抑制されることがわかっています。
死や老化も絶対ではない
──すごい発見ですね。ということは、人間もオートファジーを活性化することで寿命が伸びる可能性があるのでしょうか。
その可能性は十分あります。老化というのは要するに、病気になる確率が上がるということです。例えば加齢によって発がん率が上昇します。今までの薬は、抗がん剤を含めて特定の疾患を治すことを目的に開発されてきました。しかし、もしもオートファジーの機能を向上する薬ができれば、それを摂取するだけでガンや神経変性疾患、感染症、腎臓病や骨粗鬆症など多くの病気にかかる確率が少なくなるかもしれないのです。
──「老い」を克服することは、人類が昔から思い描いてきた夢でした。その夢がオートファジーの解明によって、現実になる可能性があるわけですね。
大切な観点として、そもそも、生物にとって「老化」と「死」は、絶対のものではありません。例えばゾウガメは300年ぐらい生きることがありますが、歳を経てもほとんど老化せずに、若い個体と同じ健康状態であることが知られています。またハダカデバネズミも同様に、寿命が近づいても肉体的にほとんど変わらず、発がん率も上昇しないまま、ある日、突然バタッと死にます。ベニクラゲというクラゲは、大人になると再び若返ってポリプという状態になり、それを繰り返します。つまり「死なない」のです。
そう考えると、人間を含めた動物が老いて死ぬようになったのは、あるとき進化の過程で遺伝子にそれがプログラムされたから、と考えられます。死によって世代交代することで種としての進化が促進され、多様性が生まれることが理由ではないかと想像されますが、いずれにしろ老化や死は絶対的なものではないわけです。私は「不死」は人間にとって必要ないと思いますが、「不老」は達成できることが望ましいと考えています。いま日本では男性が81歳、女性が87歳ぐらいの平均寿命ですが、健康に生きられる「健康寿命」との間に10年ぐらいの差があることが問題となっています。オートファジーの機構解明によって、死ぬ間際まで、誰もが健康に生き生きと暮らせるようになったら、社会のさまざまな大問題が解決されます。
──非常にわくわくするような研究です。
大きな目標ですが、決して夢物語ではありません。その実現を目指して、私は2020年に大阪大学発のベンチャー企業「オートファジーゴー」を設立し、オートファジーのメカニズムを活用した「抗老化薬」の開発を進めています。「研究にとって何より大切なのは好奇心だ」と私はいつも学生に伝えています。60歳を超えてから起業の道を歩み始めたのも、その原動力は「今までやっていないことをやってみたい」という好奇心です。若かろうが年をとろうが、いつまでも好奇心を失わないことが人生を充実させる上ではいちばん大切です。ぜひこの記事を読む方々も、自分の好奇心を追求していってもらえればと思います。
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今回取材させていただいた、吉森保教授の書籍をご紹介します。
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